找“破綻”打“組合拳” 上海科學家找到肝癌精準治療突破性策略

發布時間:2019-10-03

10月3日,《自然》(Nature)在線發表了上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作研究成果。這項研究通過基因敲除技術CRISPR-Cas9結合高通量化合物篩選,首次發現誘導TP53基因突變的肝癌細胞,使之發生衰老再進而特異清除肝癌細胞,從而對正常生長細胞無影響的肝癌精準治療策略。該策略創新性地闡述了“One-two punch(組合拳式或分步式)”肝癌治療模式,有望為肝癌精準治療提供新思路。

肝癌是一種多基因參與、多因素介導、病理機制復雜的惡性腫瘤。最新流行病學統計數據顯示,東亞和非洲撒哈拉以南地區是世界上肝癌高發區,而我國是肝癌 “重災區”,全球每年大約新增肝癌病例85萬例、死亡病例約80萬例,其中中國的肝癌新增與死亡病例約占全球總數的一半,嚴重危害我國人民的生命健康。

肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌的主要類型,約占肝癌患者85%-90%。對于早期肝癌,手術切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而,由于肝癌早期診治困難,病情進展快、預后較差,大部分患者確診時已失去了手術時機。

據專家介紹說,近十年來,隨著基因組測序技術的高速發展和廣泛應用,人們對肝癌基因組特性有了較為深入的了解,許多信號通路中相關基因的突變與肝癌發生發展密切相關,然而與肺癌常見的表皮生長因子受體突變等不同,肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點,無成藥性。在臨床,非特異性的多靶點藥物索拉非尼和樂伐替尼是中晚期肝癌患者的標準療法,然而其臨床療效十分有限。

據了解,長期以來,針對細胞增殖特點研發的抗腫瘤化療藥物如氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等,在殺死癌細胞的同時也殺死人體內增殖更新的正常細胞如造血系統細胞、小腸上皮細胞、毛發上皮細胞等,“殺敵一千,自損八百”,毒副作用嚴重,僅能非常有限地延長腫瘤患者的生存期。

那么,如何在精準消滅腫瘤細胞的同時不影響正常細胞增殖呢?據仁濟醫院上海市腫瘤研究所研究員覃文新介紹,該研究團隊與荷蘭癌癥研究所Rene Bernards教授實驗室合作,利用肝癌細胞的自身特點(如TP53基因突變),首先特異地將肝癌細胞誘導進入某種特定狀態(如細胞衰老),該狀態下的肝癌細胞存在獲得性弱點,再根據該弱點進行藥物篩選。“我們將此策略稱為‘組合拳式或分步式’肝癌治療模式。第一招類似拳擊中組合拳的‘虛招’,即利用腫瘤細胞存在的特異突變,將其特異地誘導到某種特定狀態如細胞衰老狀態,使腫瘤細胞露出‘破綻’,而對人體內其它增殖的正常細胞沒有影響或影響較小。接下來,第二招的‘實招’,精準地將衰老的腫瘤細胞清除掉。”

然而,怎樣又促使肝癌細胞衰老呢?此項研究運用基于激酶組學的CRISPR-Cas9基因敲除篩選技術,探索影響肝癌細胞增殖和存活的潛在靶點,再通過小規模化合物篩選特異誘導肝癌細胞衰老,但對正常細胞無明顯作用的化合物。研究首次發現細胞分裂周期激酶(CDC7)抑制劑能特異地誘導TP53突變肝癌細胞衰老,而對TP53野生型肝癌細胞和正常細胞無衰老誘導作用。在肺癌和結腸癌細胞中,也觀察到了類似實驗結果。據悉,TP53突變的患者約占肝癌患者的35%至40%,這也意味著,該研究或對全球每年逾30萬新發患者帶來新福音。

覃文新進一步解釋說,在第一招成功誘導肝癌細胞特異性發生衰老的基礎上,第二招再通過高通量化合物篩選特異促進衰老細胞死亡的化合物,結果發現,目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進衰老肝癌細胞凋亡,其機制在于舍曲林可通過下調哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路促進衰老肝癌細胞凋亡。

目前,研究團隊已在肝癌動物模型中證實,CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯合使用,能顯著抑制肝癌進展,其作用顯著優于多靶點藥物索拉非尼等。“目前,CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗階段,有望為肝癌治療提供新方法。據悉,未來相關藥物將主要用于中晚期肝癌患者的診療。

Rene Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究員為文章共同通訊作者,仁濟醫院上海市腫瘤研究所王存博士、金浩杰博士與荷蘭癌癥研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士為共同第一作者,仁濟醫院上海市腫瘤研究所為第一單位。該研究得到了來自歐洲研究理事會、國家自然科學基金委員會等多項基金的資助。

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